Jane N. Zuckerman, Christopher Т. Kirkpatrick, and Moses Huang

 Иммуногенность и реактогенность вакцины Аваксим (160АЕ) по сравнению с вакциной Хаврикс (1440 ИФА.Е) при ревакцинации после первичной иммунизации против гепатита А вакциной Хаврикс (1440 ИФА.Е)

 Предпосылки: Вакцинация против гепатита А показана британцам, выезжающим за пределы страны в территории с умеренной или высокой эндемичностью. В Великобритании в настоящее время зарегистрировано две вакцины против гепатита А. Данное испытание проводилось с целью определения возможности использования вакцины Аваксим в качестве бустера после первичной вакцинации вакциной Хаврикс.

 Методы: 185 человек были рандомизированно распределены в группы, одна из которых была повторно привита вакциной Аваксим (92 чел.), а другая - вакциной Хаврикс (93 чел.) через 6-7 месяцев после первичной вакцинации вакциной Хаврикс. За субъектами исследования велось наблюдение в течение 30 минут на появление немедленной реакции, после чего на протяжении 2 недель привитые заполняли дневниковые карты. Образцы сывороток крови на антитела к ВГА отбирали через 28±7 дней после вакцинации.

 Результаты: Через 1 месяц после ревакцинации все пациенты в обеих группах достигли титра антител к ВГА >20 мМЕ/мл. В группе, привитой вакциной Аваксим, показатель средней геометрической титра (СГТ) увеличился с 642 мМЕ/мл (97,5%; доверительный интервал 330-1250 мМЕ/мл) до 6669 мМЕ/мл (4566-9740 мМЕ/мл) по сравнению с увеличением показателей после применения вакцины Хаврикс с 739 мМЕ/мл (379-1443 мМЕ/мл) до 4460 мМЕ/мл (2880-6908 мМЕ/мл). Увеличение СГТ после вакцинации Аваксим оказалось значительно больше, чем после вакцинации Хаврикс (р=0,02). У восьми процентов пациентов, ревакцинированных вакциной Хаврикс, наблюдалась болезненность в месте инъекции, в то время как после ревакцинации вакциной Аваксим болезненных ощущений не отмечалось ни у кого. Такая разница в реактогенности оказалась статистически значимой (р=0,01). Во всех других аспектах оба препарата оказались одинаково безопасными и хорошо переносимыми.

 Заключение: Обе вакцины - и Аваксим, и Хаврикс можно применять в качестве бустера при вакцинации против гепатита А при использовании вакцины Хаврикс для первичной вакцинации.

 Гепатит А - острое воспалительное заболевание печени, вызываемое вирусом гепатита А (ВГА).[1,2] Данный возбудитель инфекционного или эпидемического гепатита передается фекально-оральным путем или напрямую, в результате близкого контакта с инфицированным лицом.[3] Описана также непрямая передача через зараженную пищу или воду и прямая парентеральная передача вируса.[4]

 После улучшения санитарных условий и повышения культуры гигиены произошел парадоксальный скачок в распространенности гепатита А, - подростки и взрослые стали восприимчивы к вирусу. Таким образом путешественники, посещающие эндемичные регионы, а также лица, подверженные риску заражения вирусом, представляют собой группы повышенного риска.[4] В Великобритании вакцинация против гепатита А рекомендована путешественникам, посещающим территории с умеренной или высокой эндемичностью по гепатиту А, особенно те районы, где высока вероятность несоблюдения санитарных требований и условий гигиены питания. Вакцинация также показана пациентам с хроническими заболеваниями печени, больным гемофилией, работникам лабораторий, гомосексуалистам и другим лицам, находящимся в группах риска.[5]

 Схема иммунизации против гепатита А включает в себя первичную вакцинацию с повторным введением вакцины через 6-12 месяцев.[5,6] При использовании данной схемы продолжительность защиты от гепатита А предполагается не менее 10 лет.[7,8] Антитела в защитном титре могут персистировать в течение более 20 лет - в зависимости от полученной вакцинной дозы.[9] Кроме того, два крупномасштабных клинических испытания вакцины против гепатита А у детей подтвердили, что вакцинация защищает от последующего инфицирования,[10,11] что свидетельствует в пользу активной иммунизации детей.[12]

 До регистрации вакцины Аваксим в 1996 году в Великобритании существовал лишь один препарат против гепатита А. Иммунитет к вирусу гепатита А появляется вскоре после введения первой дозы вакцины, а через месяц после первой вакцинации достигается 100% защита всех вакцинируемых.[13] Иммунитет сохраняется по крайней мере в течение 6 месяцев и усиливается после введения бустерной дозы. Титр антител, достигнутый после первой ревакцинации, сохраняется в течение 10 лет.
Вакцина Аваксим показана для активной иммунизации против инфекции, вызванной вирусом гепатита А, у лиц от 16 лет и старше, вакцинирующихся впервые или получающих бустерную дозу вакцины. При наличии на рынке двух инактивированных вакцин для профилактики гепатита А, возникает вопрос, насколько безопасно и эффективно вводить пациенту бустерную дозу в виде вакцины Аваксим, через б месяцев после того, как он был привит вакциной Хаврикс.

 Данное сообщение представляет собой отчет о фазе ШЬ одноцентрового простого слепого клинического испытания с участием параллельных групп, в котором пациенты, привитые 1 дозой вакцины Хаврикс, были рандомизированно распределены в группы, каждая из которых проходила ревакцинацию с помощью вакцины Аваксим или Хаврикс. Целью исследования явилась оценка иммуногенности и реактогенности каждой из вакцин.

Материалы, методы

Исследуемая популяция

 185 пациентов были вовлечены в клиническое испытание, проведенное в одном центре в Великобритании. Исследование проводилось по Льготной Программе Клинических Исследований и с одобрения Этического Комитета Восточного Беркшира. До начала участия в испытании было получено информированное согласие каждого пациента в письменной форме. Проведение исследования соответствовало Европейским нормам надлежащей клинической практики (91/507/ЕЕС) и Хельсинкской Декларации (дополнение Гонконг, 1989г.).

 Список субъектов исследования включал лиц в возрасте от 18 до 60 лет, привитых вакциной Хаврикс за 6-7 месяцев до включения в исследование, состояние здоровья которых не являлось противопоказанием к вакцинации. Все субъекты исследования предварительно дали письменное информированное согласие на участие в исследовании. Добровольцы не включались в исследование, если они до этого принимали гормон роста, если в течение шести месяцев, предшествующих исследованию им вводили человеческие иммуноглобулины или препараты крови, если они страдали неконтролируемой коагулопатией, известной формой иммунодефицита, имели в анамнезе желтуху, прогрессирующее средней или тяжелой степени заболевание, особенно какое-либо инфекционное заболевание (температура тела >38°С на день включения в исследование), гепатоспленомегалией на день включения в исследование или известной аллергией к какому-либо компоненту любой из вакцин, если на период проведения исследования была запланирована вакцинация против других заболеваний, если на момент включения в исследования субъекты проходили курс лечения иммуносупрессантами, в случае беременности или планируемой беременности, а также кормления грудью, если пациенты не могли следовать запланированному расписанию визитов в центр или были вовлечены в другое исследование.

Модель исследования

 Данное исследование явилось одноцентровым, контролируемым, рандомизированным простым слепым испытанием с участием двух параллельных групп. Субъекты исследования были распределены в две группы, каждая из которых была привита бустерной дозой вакцин Аваксим или Хаврикс через 6-7 месяцев после первичной вакцинации вакциной Хаврикс. В ходе первого визита, после того, как субъекты исследования дали информированное согласие, после прохождения проверки на критерии соответствия исследованию, у каждого из них взяли анализ крови на определение начального уровня антител к ВГА. После этого в дельтовидную мышцу плеча внутримышечно вводилась вакцина, выбранная в соответствии со списком рандомизации. С целью регистрации немедленных реакций за субъектами исследования велось наблюдение в течение 30 минут. Затем пациентов просили заполнить форму оценки уровня болевых ощущений. Каждому субъекту исследования выдавали для заполнения дневниковую карту, в которую заносились сведения о возникавших местных и системных реакциях.
Во время второго визита (28±7 дней после первого визита) пациентов обследовали на антитела к ВГА, интервьюировали на предмет побочных реакций, а также проводили сбор дневниковых карт.

Вакцины

 Аваксим производится компанией Пастер Мерье Коннот. Клеточная культура изготавливается из штамма ВГА GBM, очищенного методом хроматографии. Очищенный вирус ВГА инактивируется формальдегидом. Препарат содержит 160 антигенных единиц (АЕ) антигенного белка ВГА в каждой дозе 0,5 мл, адсорбированной на 0,3 мг гидроксида алюминия. Подробная информация об изготовлении данной вакцины описана ранее [14].

 Вакцина Хаврикс (производство СмитКляйн Бичем) изготовлена с использованием инактивированного штамма ВГА НМ175, культивированого классическими методами на клеточной культуре, очищенная методом ультрафильтрации и гельфильтрации и инактивированного формальдегидом. Состав препарата предусматривает содержание не менее 1440 единиц ELISA (ИФА.Е) антигенного белка ВГА на дозу объемом 1 мл, адсорбированного в 0,5 мг гидроксида алюминия.Вакцины были получены с коммерческого склада и хранились при температуре от 2°С до 8°С.

Критерии оценки

 Первичным критерием эффективности был титр антител к антигену ВГА, выраженный в мМЕ/мл. На 0 и 4 неделях были определены два показателя: средняя геометрическая титра (СГТ) антител к ВГА для каждой группы и уровень серопротективности для каждой группы. Серопротективность определялась процентом субъектов с титром антител к ВГА >20мМЕ/мл.

 Вторичными критериями эффективности явились сила болезненного ощущения во время вакцинации и продолжительность болезненности. Степень болезненности оценивалась при помощи Индекса Интенсивности Боли (то есть: 1 = слабое, 2 = состояние дискомфорта, 3 = беспокойство, 4 = очень сильная боль, 5 = невыносимая). Продолжительность болезненных ощущений определялась с помощью указания самим субъектом исследования на наличие или отсутствие боли в течение следующих временных интервалов: во время введения вакцины, 0-15 минут, 15-30 минут, 30 мин. - 1 час, 1-2 часа и более 2 часов после инъекции.
Безопасность определяли по частоте возникновения немедленных местных и системных реакций после вакцинации, а также по наличию побочных эффектов.

Серологические методы

 Серологическое титрование зашифрованных образцов проводилось лабораториями BARC (Бельгия, г. Гент) при помощи радиоиммунного анализа (РИА)[15], модифицированного для повышения чувствительности [16] с использованием коммерческой тест-системы (производства HAVAB -Abbott Laboratories N. Chicago, IL). Результаты были переведены в международные единицы при помощи сравнения с референтной кривой, полученной для референтного ВГА-глобулина, ВОЗ.[17] Порог детекции был установлен 7 мМЕ/мл. В соответствии с этим, титрам антител ниже уровня детекции присваивалось значение, равное половине этого порога.

Статистический анализ

 По исследуемой нулевой гипотезе иммуногенность бустерной дозы вакцины Аваксим, вводимой через 6 месяцев после первичной вакцинации вакциной Хаврикс должна быть клинически эквивалентна иммуногенности бустерной дозы вакцины Хаврикс, вводимой через 6 месяцев после первичной вакцинации вакциной Хаврикс. Было вычислено, что для принятия уровня эквивалентности с максимальным соотношением (СГТ_{хаврикс}/СГТ_{аваксим}) 1,5 между двумя группами с уровнем значимости 2,5% (односторонний) с достоверностью 90%. Планируемый размер выборки был установлен на уровне 95 пациентов в каждой группе с учетом возможного выхода из испытания некоторых пациентов. Однако в связи с тем, что в ходе набора пациентов выбыл только один из них, набор прекратился, когда в испытание вошло 185 участников. При рандомизации пациентов стратифицировали по возрасту и полу. Рандомизация проводилась методом смещенных блоков.

 Среднее геометрическое титров антител ВГА в ходе первого визита (до введения бустерной дозы вакцины) и второго визита (после введения бустерной дозы) сравнивали в каждой группе с помощью теста Вилкоксона.
Безопасность оценивали по частоте реакций, выраженной в процентах. Частота реакций была проанализирована с помощью теста хи-квадрат или теста точной вероятности Фишера.

 У субъектов, покинувших испытание, не соответствовавших критериям отбора или выбывшим из испытания по какой-либо другой причине, анализа на иммуногенность не проводилось. Все субъекты, которых включили в испытание и привили бустерной дозой, были включены в анализ на безопасность. Однако один субъект из группы, получившей Аваксим и пять субъектов из группы, привитой вакциной Хаврикс не заполнили дневниковые карты, поэтому знаменатель в формулах расчета безопасности не всегда соответствует количеству субъектов исследования.

Результаты

Исследуемая популяция

Таблица 1. Демографические характеристики субъектов.

 В исследование было вовлечено 185 субъектов (86 мужчин и 99 женщин), включенных также и в анализ на безопасность. Впоследствии оказалось, что три пациента получили бустерную дозу вакцины против гепатита еще до начала испытания и были включены в список испытуемых по ошибке. Кроме того, один из субъектов, включенных в испытание, с измеренным довакцинальным уровнем СГТ, на второй прием не явился. Все эти пациенты были исключены из анализа на иммуногенность. Демографические характеристики исследуемой популяции суммированы в таблице 1, из которой видно, что обе группы равномерно распределены по полу, возрасту и весу.

Иммуногенность

 Через 1 месяц после введения бустерной дозы вакцины против гепатита А, у всех субъектов из обеих групп развился повышенный серопротективный уровень антител к гепатиту А. СГТ на момент вхождения в исследование для групп, членов которых затем привили вакцинами Аваксим и Хаврикс, составляла 642 мМЕ/мл и 739 мМЕ/мл соответственно, таким образом, между двумя группами перед введением бустерной дозы значительных различий не существовало (р=0.97). Через 1 месяц после введения бустерной дозы вакцины, СГТ увеличилась до 6669 мМЕ/мл в группе привитых вакциной Аваксим и до 4460 мМЕ/мл в группе привитых вакциной Хаврикс (Таблица 2). Различия между показателями увеличения титра антител после введения бустерной дозы у двух групп оказались значимыми (р=0.02).
 

Таблица 2. Ответ антител к ВГА.

 Серопротективный уровень был принят за процент субъектов с титром антител к ВГА >20 мМЕ/мл, при этом было решено сравнить показатели в двух группах субъектов, участвующих в испытании. Однако оказалось, что во время определения показателей до введения бустерной дозы вакцины, у 180 из 182 пациентов уровень антител превышал 20 мМЕ/мл. Кроме того, после введения бустерной дозы у всех 182 субъектов исследования уровень титра антител был выше 20 мМЕ/мл, в результате чего анализ на серопротективный уровень произвести не удалось.

Реактогенность

 В ходе проведения испытания у 44 субъектов (48%) в группе привитых вакциной Аваксим и 47 субъектов (51%) в группе привитых вакциной Хаврикс отмечено появление одного или более побочных эффектов. Большинство из них явились обычными реакциями на введение вакцин и быстро проходили. Ни одного серьезного побочного эффекта зарегистрировано не было.
 

Таблица 3. Побочные реакции.

 Что касается системных реакций, имевших место в течение 14 дней с момента ревакцинации, то различий между двумя группами в этом отношении замечено не было - 28 (32%) для Хаврикс и 26 (29%) для Аваксим.

Обсуждение

 Рекомендуемая схема активной иммунизации для обеспечения долгосрочной защиты против инфекции, вызываемой вирусом гепатита А, включает в себя введение первичной дозы вакцины, в результате который вырабатывается иммунитет с длительностью не менее 1 года, после чего, через 6-12 месяцев после введения первой дозы, вводится бустерная доза вакцины. В результате бустера существенно увеличивается титр антител, а иммунитет сохраняется в течение 10 лет [5]. В зависимости от схемы вакцинации и дозировки, также может быть достигнут иммунитет продолжительностью более 20 лет [9]. В Великобритании зарегистрировано две вакцины для профилактики гепатита А, основанные на разных штаммах ВГА -Аваксим и Хаврикс. Сравнение ранее опубликованных результатов клинических испытаний этих вакцин осложнено, из-за различий в использованных технологиях титрования антител. Поэтому, целью данного клинического испытания было ответить на вопрос, можно ли использовать вакцину Аваксим в качестве бустера после первичной вакцинации вакциной Хаврикс.

 В данном исследовании показатели СГТ после введения бустерной дозы вакцины в обеих группах значительно повысились по сравнению с уровнем показателей до введения бустера. Эти результаты соответствуют результатам других исследований на иммуногенность вакцин против гепатита А [8,12,14,18].

 Реактогенность обоих препаратов была практически эквивалентной, за исключением того, что у 8% субъектов после ревакцинации Хавриксом отмечалась болезненность в месте инъекции, в то время, как ни у одного из привитых вакциной Аваксим такой реакции не возникло. Разница оказалась статистически значимой (р=0.01). Это можно объяснить различием в составе вакцин. Хотя при изготовлении вакцин Аваксим и Хаврикс используется один и тот же адъювант, количество гидроксида алюминия различно: 0,3 мг в 0,5 мл вакцины Аваксим и 1 мг в 1,0 мл вакцины Хаврикс. В дополнение к этому различаются и объемы инъекций - 1 доза вакцины Хаврикс занимает объем 1 мл, а Аваксим - 0,5 мл. За исключением местной болезненности в месте инъекции, оба препарата оказались безопасными и одинаково хорошо переносимыми.

 Таким образом, данное сравнительное исследование продемонстрировало, что в качестве бустера после первичной вакцинации вакциной Хаврикс, можно вводить и Аваксим и Хаврикс, при этом уровни иммуногенности и безопасности обеих вакцин являются приемлемыми.
 

ЛИТЕРАТУРА:

1. Forbes A, Williams R. Changing epidemiology and clinical aspects of hepatitis A. Br. Med Bull 1990; 46:303-318
2. Lemon SM. Type A viral hepatitis: new developments in an old disease. N Engi J Med 1985; 313:1059-106
3. Melnick JL. Properties and classification of hepatitis A vims/ Vaccine 1992; 10:S24-S26
4. Wright R. Viral hepatitis comparative epidemiology. Br Med Bull 1990; 46:548-558
5. Department of Health, Welsh Office, Scottish Office Department of Health, DHSS (Northern Ireland). Immunization against infectious disease. HMSO, 1996.
6. Andre FE, Hondt d'E, Delem AD, "Safary A. Clinical assessment of the safety and efficacy of an inactivated hepatitis A vaccine -rationale and summary of findings. Vaccine 1992; 10:S106-S108.
7. Widermann G, Ambrosch F, Andre FE, et al. Persistance of vaccine-induced antibody to hepatitis-A virus. Vaccine 1992; 10:S129-S131.
8. Wiens BL, Bohidar NR, Pigeon JG, et al. Duration of protection form clinical hepatitis A disease after vaccination with VAQTA. J Med Virol 1996 1996;49:235-241.
9. Wiedermann G, Jundi M, Abrosch F, et al. Inactivated hepatitis A vaccine long-term antibody persistence. Vaccine 1997; 15:612-615
10. Werzberger A, Mensch В, Kuter В et al. A cotrolled trial of a formalin-mactivated hepatitis A vaccine in healthy children. N Engi J Med 1992; 327:453-457
11. Innis BL, Snibhan R, Kunasol P, et al.Protection against hepatitis A by an inactivated vaccine. J Am Med Assoc 1994; 271: 1328-1334
12. Lemmon SM, Shapiro CN. The value of immunization against hepatitis A. Infect Agents Dis 1994:3:38-49
13. Garin D, Vidor E, Wallon M, et al. Good immunogenicity of GBM strain inactivated hepatitis A vaccine in healthy male adults. Vaccine 1995; 13:220-224.
14. Goilav С., Zuckennan J, Lafrenz M, et al. Immunology and safety of a new inactivated hepatitis A vaccine in a comparative study. J Med Virol 1995; 46:287-292
15. Safford S, Needleman S, Decker R. Radio immunoassay for detection of antibody to hepatitis A virus. Results of clinical evaluation. Am J Clin Pathol 1980; 74:25-31
16. Miller W, dark W, Humi W, et al. Sensitive assays for hepatitis A antibodies. J Med Virol 1993; 41:201-204
17. Gerety RJ, Smallwood LA, Finlayson JS, Tabor E. Standardization of the antibody to hepatitis A virus (anti-ВГА) content of immunoglobulin. Dev Biol Standard 1983; 54:411-416
18. Zaaijer HL, Leentvaar-Kuijpers A, Rotman H, Llie PN. Hepatitis A antibody titres after infection and immunization: implications for passive and active immunization. J MedVirol 1993; 40:22-27.

Электронная версия - D&K WebStudio ©2001